摘要：近日，国家纳米科学中心赵宇亮院士团队联合吉林大学、苏州大学、北京化工大学、暨南大学等多个科研团队系统阐述了计算模拟方法在纳米药物递送系统（NDDS）设计中的关键作用与最新进展，重点围绕药物-载体相互作用、蛋白冠调控、膜穿透机制与肿瘤组织传输四个核心环节，揭示了从“解释性模拟”向“预测性设计”转型的可行路径。文章指出，通过整合量子计算、分子动力学、粗粒化模拟与机器学习，研究人员正逐步实现对纳米载体体内行为的定量预测与优化设计，为加速纳米药物临床转化提供强有力的理论工具与设计框架。
背景介绍：
纳米药物递送系统在靶向治疗、控释递药等方面潜力巨大，但其临床转化长期受限于递送效率低（如肿瘤递送率常低于1%）、生物屏障复杂、个体差异显著等挑战。传统实验方法难以全面探索纳米载体尺寸、形状、表面化学等巨大参数空间，亦难以动态捕捉其在生物体内的复杂行为。近年来，随着高性能计算与人工智能的迅猛发展，多尺度模拟方法逐步成为纳米药物设计的“数字实验室”，不仅能深入揭示递送机制，更可前瞻性预测载体性能，推动纳米医药从“试错研发”迈向“理性设计”。
本文亮点：
本综述系统梳理了从原子尺度到宏观组织水平的全套计算工具箱及其在递送全链条中的应用，主要内容如下：
构建覆盖“CAPIR”全链条的多尺度模拟体系。本文以“循环、富集、穿透、内化、释放”这一经典递送级联为框架，清晰匹配了各环节的核心计算工具。从量子力学（QM）计算电子结构，到全原子分子动力学（MD）解析分子结合，再到粗粒化（CG）和耗散粒子动力学（DPD）模拟自组装与膜相互作用，最后通过有限元分析（FEA）预测组织渗透行为，形成了一套无缝衔接、逐级放大的研究模式。
图1. 理论模型应用于CAPIR级联的示意图
从结合机制到释放动力学的精准预测。计算已从后验解释工具转变为先导设计引擎。例如，通过计算结合自由能（ΔG_bind）和势能面，可精准预测药物在碳纳米管、脂质体或聚合物胶束中的装载效率和pH/还原响应释放点。更有研究通过计算溶解度参数和弗洛里-哈金斯相互作用参数，成功指导了高分子载体的理性筛选与优化，实现了“模拟指导实验”的闭环。
图2. DPD模拟展示载体结构与载药能力的关系
解码并主动调控“蛋白冠”这一关键生物身份。进入血液后形成的蛋白冠是决定纳米颗粒体内命运的核心。综述重点介绍了机器学习与模拟结合的平台（如NPCoronaPredict），它们能够基于纳米颗粒的理化性质，预测其蛋白冠组成，识别“有益”与“有害”蛋白组分。这使研究人员能通过精确设计表面化学（如PEG链密度、亲疏水性、电荷），将不可控的蛋白吸附转化为可编程的“ stealth ”或“靶向”界面。
图3. NPCoronaPredict机器学习平台工作流程
揭示并优化纳米载体的跨膜与肿瘤渗透机制。模拟研究深入揭示了尺寸、形状、表面性质对细胞摄取途径和效率的调控规律。例如，棒状颗粒独特的“旋转-跳跃”运动模式有助于其在粘液层中扩散；高曲率纺锤形颗粒在致密细胞外基质中展现出更优的穿透能力。此外，计算还揭示了“旁观者效应”——功能化纳米颗粒可协助其他颗粒穿透细胞膜，为协同递送系统设计开辟了新思路。
图4. 不同形状纳米颗粒的跨膜行为模拟
推动预测模型与临床前验证的紧密结合。文章强调，可靠的预测模型必须完成从微观参数到宏观药效的跨越，并经受前瞻性实验验证。这需要高质量标准数据集、严格的模型不确定性量化以及活体验证手段。文中展示了近红外二区（NIR-II）活体成像技术与计算模型结合，实时追踪并验证纳米药物在肿瘤内的分布，标志着“计算预测-成像验证”一体化研发模式的成熟。
图5. 模拟纳米颗粒在类ECM网络中的扩散
总结与展望：
尽管计算模拟已在纳米药物设计中展现出强大潜力，但仍面临力场精度、跨尺度耦合、临床数据对接等挑战。未来，发展融合物理原理的AI势函数、构建标准化生物-纳米互作数据库、建立“模拟-实验-临床”前瞻性验证回路，将是实现纳米药物真正智能化、个性化设计的关键。该综述标志着纳米医药研发正式进入“计算预测为先导”的新阶段，为加速下一代智能纳米药物的临床转化奠定了坚实的方法学基础。
文章详情：
In Silico Methods, Simulations, and Design of Drug-Delivery Nanocarriers
Xiaolin Song, Peiqi Liu, Xinke Zhang, Youbin Zhou, Hujun Qian*, Kai Yang*, Xianren Zhang*, Xingfa Gao*, Jia-Jia Zheng*, Xinghua Shi, and Yuliang Zhao
Cite this by DOI: 10.1002/adfm.202523068
文章链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202523068
